Intolleranza al lattosio: cosa dice l’evidenza scientifica

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L’intolleranza al lattosio è dovuta alla carenza primaria o secondaria di lattasi, l’enzima preposto all’idrolisi del lattosio. Questa condizione è caratterizzata sul piano clinico da dolore addominale,  meteorismo  e diarrea. Alla base della sintomatologia vi è l’incapacità di digerire il lattosio.

Il lattosio è un dimero formato da glucosio e galattosio che per poter essere assorbito deve essere prima scisso nei sue due zuccheri costituenti. Ai fini della diagnosi sono disponibili diverse indagini che includono test genetici ed endoscopici. L’intolleranza al lattosio dipende non solo dall’espressione della lattasi, ma anche dalla dose di lattosio a cui si è esposti, dalla flora batterica intestinale, dalla motilità gastrointestinale, dalla sovraccrescita di batteri nel piccolo intestino (SIBO, Small Intestinal Bacterial Overgrowth) e in ultimo dalla sensibilità del tratto gastrointestinale alla presenza di gas e di altri prodotti derivati dalla digestione batterica del lattosio. Il trattamento dell’intolleranza al lattosio comprende il consumo di alimenti predigeriti (latte delattosato) e l’assunzione per os dell’enzima lattasi. Va detto poi che l’intolleranza al lattosio può far parte di un quadro più ampio: l’ intolleranza a oligo-, di-, monosaccaridi e polioli fermentescibili (vedi FODMAPs, Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols). Questa condizione è presente in almeno la metà dei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile (IBS, Inflammatory Bowel Disease). In questo caso non è sufficiente ridurre l’apporto di lattosio ma, al fine di migliorare il quadro gastro-intestinale, è utile adottare una dieta a basso contenuto di FODMAP. Gli effetti a lungo termine sul microbiota intestinale di una dieta FODMAPs, che oltre ad essere priva di latticini prevede l’esclusione di un’ampia serie di alimenti di origine vegetale, non sono ad oggi ben definiti.

Lattosio e lattasi

Il lattosio è un disaccaride formato da glucosio e galattosio. La sua presenza nel latte ne definisce il valore calorico.  L’assorbimento intestinale del lattosio richiede l’idrolisi nei suoi due monosaccaridi ad opera della lattasi, enzima presente a livello dell’orletto a spazzola degli enterociti. La capacità di digerire il lattosio durante il periodo dell’allattamento al seno è essenziale per la salute del bambino tant’è che la lattasi comincia ad essere espressa già a partire dall’ottava settimana di gestazione. La sua attività aumenta fino alla 34a settimana e la sua espressione è al culmine al momento della nascita. Tuttavia, dopo i  primi tre mesi di vita, l’attività della lattasi diminuisce (non-persistenza della lattasi). Nella gran parte dei casi l’espressione della lattasi si riduce a seguito allo svezzamento fino a raggiungere livelli non più rilevabili come conseguenza della down-regulation del gene preposto alla sua sintesi. La frequenza di questo “tratto di persistenza della lattasi” è alta negli abitanti del Nord Europa (> 90% in Scandinavia e Olanda), diminuisce  in Europa continentale e nel Medio Oriente (~ 50% in Spagna e in Italia) ed è bassa in Asia e in gran parte dell’Africa (~ 1% in Cina, ~ 5% -20% in Africa).

La genetica della persistenza della lattasi

Si ritiene che la persistenza della lattasi sia correlata all’addomesticamento dei bovini da latte che ha avuto luogo negli ultimi 10.000 anni. La persistenza della lattasi è ereditata come tratto mendeliano dominante. Sono stati identificati due polimorfismi a singolo nucleotide (SNP, Single-Nucleotide Polymorphism) associati al tratto di persistenza della lattasi: C/T-13910 e G/A-22018, localizzati  a ~ 14 kb e a ~ 22 kb a monte del gene LPH (Lactase-Phlorizin Hydrolase), rispettivamente all’interno degli introni 9 e 13 del gene adiacente Mini Chromosome Maintenance 6 (MCM6). Nella popolazione finlandese gli alleli T-13910 e A-22018 sono associati rispettivamente al 100% e al 97% alla persistenza della lattasi.

La persistenza della lattasi è mediata da G-13915 in Arabia Saudita e nelle tribù africane dai polimorfismi G-14010, G-13915 e G-13907. Dunque la capacità di digerire lo zucchero del latte in età adulta è un tratto genetico che si è sviluppato più volte nel corso dell’evoluzione umana e in diverse aree del mondo. Molteplici varianti indipendenti hanno permesso a varie popolazioni umane di modificare rapidamente l’espressione del gene per la lattasi e queste varianti sono state conservate nel tempo nelle popolazioni ad alto consumo di latte.

Per quanto fin qui detto è facile comprendere che la persistenza o la non persistenza dell’attività lattasica in età adulta sono definite dalla presenza di due varianti dello stesso gene: L (persistenza, carattere dominante) ed I (non-persistenza, carattere recessivo). Ciascuno di noi, in base alla combinazione di questi geni, può essere:

  1. omozigote LL (elevati livelli di lattasi, non intollerante);
  2. eterozigote LI (livelli medi di lattasi, non intollerante);
  3. omozigote II (bassa attività di lattasi, intollerante).

In merito poi ai due polimorfismi che abbiamo citato prima vale quanto segue.

Il polimorfismo C/T-13910, distante dal locus lattasi di circa 14 kb, presenta i seguenti aplotipi:

  1. C/C, ipolattasia, attività enzimatica non persistente;
  2. C/T, persistente eterozigote, attività enzimatica media;
  3. T/T, persistente, attività enzimatica elevata.

Il polimorfismo G/A-22018 del gene localizzato a 3 kb a monte del sito di inizio del gene per la lattasi presenta i seguenti aplotipi:

  1. G/G, ipolattasia, attività enzimatica non persistente;
  2. G/A, persistente eterozigote, attività enzimatica media;
  3. A/A, persistente, attività enzimatica elevata.

I meccanismi biologici dell’intolleranza al lattosio

Circa i due terzi della popolazione mondiale vanno incontro ad una diminuzione programmata geneticamente della sintesi della lattasi dopo lo svezzamento (carenza primaria di lattasi). Inoltre, nei soggetti con persistenza della lattasi, l’insorgenza di infezioni gastrointestinali, di una malattia infiammatoria intestinale (MICI, vedi Rettocolite Ulcerosa e Morbo di Crohn), un’eventuale chirurgia addominale possono causare una diminuzione dell’attività della lattasi (carenza secondaria di lattasi). Queste condizioni devono essere distinte dal deficit congenito di lattasi, che è una malattia estremamente rara dell’infanzia con circa 40 casi segnalati principalmente in Finlandia. Qualunque sia la causa, il deficit di lattasi si traduce nella presenza del lattosio non assorbito nel tratto intestinale. L’aumento del carico osmotico dovuto alla presenza del lattosio aumenta il contenuto di acqua intestinale. Il lattosio viene facilmente fermentato dal microbioma colico con produzione di acidi grassi a catena corta e gas (principalmente idrogeno (H2), anidride carbonica (CO2) e metano (CH4)). Questi processi biologici si svolgono a carico anche di oligosaccaridi, disaccaridi, monosaccaridi e polioli (FODMAP) che sono ubiquitari nella dieta. Così ad esempio il fruttosio (che è un disaccaride) è in grado di aumentare  il contenuto idrico a livello dell’intestino tenue, accelerare il tempo di transito oro-caecale (OCTT) e innescare un aumento della produzione di idrogeno. Va notato che questi effetti sono osservati per i disaccaridi fermentescibili scarsamente assorbiti sia nei soggetti sani che in quelli con malattia gastrointestinale. I carboidrati a catena lunga (vedi cellulosa) che non sono digeriti o assorbiti nell’intestino tenue hanno un impatto minore  rispetto ai carboidrati a catena corta. Il malassorbimento è un presupposto necessario sia per l’intolleranza al lattosio che per la FODMAP; tuttavia, i due termini non vanno intesi come sinonimi e le cause determinanti devono essere considerate separatamente.

La  tolleranza dietetica al lattosio dipende da diversi fattori tra cui la dose assunta, l’espressione residua della lattasi, l’ingestione assieme ad altri nutrienti, il tempo di transito intestinale, la proliferazione batterica nell’intestino tenue e anche la composizione del microbioma enterico (ad es. batteri ad alta versus bassa fermentazione, batteri produttori di idrogeno versus batteri produttori di metano).

I sintomi di intolleranza al lattosio generalmente non si verificano fino a quando l’attività della lattasi non si riduce del 50%. L’assunzione regolare di lattosio può anche avere un effetto protettivo. Sebbene l’espressione della lattasi non sia regolata dall’ingestione del lattosio, la tolleranza potrebbe essere indotta dall’adattamento della flora intestinale. Inoltre, la maggior parte delle persone con non-persistenza della lattasi può tollerare piccole quantità di lattosio (meno di 12 g, equivalenti ad una tazza).

Un’altra condizione che può giocare un ruolo nella tolleranza alimentare è la sovraccrescita batterica del piccolo intestino (SIBO) nella quale la conta batterica nell’intestino tenue è anormalmente elevata, superiore a 105 organismi/ml.

Diagnosi di intolleranza al lattosio

Poiché il malassorbimento del lattosio è quasi sempre attribuibile al deficit di lattasi, la presenza di questa condizione può essere dedotta dai bassi livelli di glucosio nel sangue a seguito dell’ingestione del latte (il lattosio non viene assorbito) o dall’aumento di idrogeno nel respiro (il lattosio che persiste nel lume intestinale viene metabolizzato dai batteri con conseguente produzione di idrogeno – breath test al lattosio).

Esistono vari metodi  per diagnosticare il malassorbimento e l’intolleranza al lattosio. Il test dell’attività della lattasi nelle biopsie della mucosa duodenale è considerato lo standard di riferimento per il deficit di lattasi primaria e secondaria; tuttavia questo test risente di alcune limitazioni che includono l’espressione non omogenea della lattasi e la sua invasività. I test genetici possono essere utili  poiché l’allele T-13910 è in circa l’86% -98% associato alla persistenza della lattasi nelle popolazioni europee.

Trattamento dell’intolleranza al lattosio

Si raccomanda di ridurre l’assunzione di lattosio tenendo conto che in genere si possono ingerire almeno 12 g di lattosio senza manifestare sintomi.  Tuttavia, studi prospettici mostrano che la sola restrizione del lattosio non è sufficiente a determinare la scomparsa dei sintomi.  Nei pazienti con IBS, l’intolleranza al lattosio tende a far parte di una più ampia intolleranza a oligo-, di-, monosaccaridi e polioli scarsamente assorbibili (FODMAPs). Recenti ricerche documentano che questa condizione è presente in circa la metà dei pazienti con IBS.

La sostituzione dell’enzima lattasi è un altro approccio possibile nei pazienti con intolleranza al lattosio “isolata” che desiderano continuare a mangiare prodotti lattiero-caseari. Uno studio crossover in doppio cieco controllato con placebo mostra che la lattasi ottenuta da Kluyveromyces lactis rappresenta una valida strategia terapeutica, con efficacia oggettiva e soggettiva e senza effetti collaterali. La lattasi esogena ottenuta da Aspergillus oryzae o da Kluyveromyces lactis scompone il lattosio in glucosio e galattosio per consentire un assorbimento efficace. Una strategia correlata coinvolge i probiotici che modificano la flora intestinale e possono avere effetti benefici nei pazienti con IBS. Il consumo per quattro settimane di una combinazione di probiotici (Lactobacillus casei Shirota e Bifidobacterium breve) ha migliorato i sintomi e ridotto la produzione di idrogeno nei pazienti intolleranti al lattosio. Questi effetti sembravano persistere per almeno tre mesi dopo la sospensione dei probiotici.

Effetti a lungo termine dell’eliminazione del lattosio e della dieta FODMAP

Sebbene la riduzione del lattosio o dei FODMAP nella dieta possa migliorare i disturbi gastrointestinali, gli effetti a lungo termine di una dieta priva di esclusione possono essere fonte di preoccupazione. Poiché i latticini rappresentano la principale fonte di calcio  il consiglio è quello di garantire un’adeguata assunzione di calcio proveniente da altri alimenti o di ricorrere ad integratori,  specialmente in presenza di altri fattori di rischio per l’osteoporosi. Un altro problema che dovrebbe essere considerato è l’effetto negativo della restrizione dietetica sulla qualità della vita. I pazienti con intolleranza al lattosio  limitano l’assunzione non solo di latticini ma anche di altri prodotti alimentari a causa di preoccupazioni generali sulla dieta e sulla salute. Questo atteggiamento genera stress e richiede un aumento della spesa per prodotti alimentari “alternativi”. Inoltre, se non adeguatamente gestite, le restrizioni alimentari potrebbero portare a malnutrizione. L’intervento dietetico più razionale è quello che esclude una gamma più o meno ampia di nutrienti per un periodo di tempo sufficiente a migliorare i sintomi gastrointestinali, seguito da una graduale reintroduzione degli alimenti. Questo approccio consente anche di identificare gli elementi e le dosi soglia che possono essere tollerate caso per caso.

Conclusioni

La carenza primaria di lattasi può essere considerata la più comune “malattia genetica” nel mondo, sebbene, in realtà, la perdita dell’espressione della lattasi in età adulta rappresenti il fenotipo wild-type e la persistenza della lattasi rappresenti invece lo stato anomalo di “mutante”. Esiste poi la carenza secondaria di lattasi nella quale la capacità di digerire il lattosio può essere persa a causa di infezioni, interventi chirurgici o altri insulti. Qualunque sia la causa, il malassorbimento del lattosio causa diversi sintomi con diversi meccanismi: il lattosio non assorbito porta alla diarrea osmotica e i prodotti della sua digestione batterica portano a produzione di gas che possono distendere le pareti del colon. La diagnosi di malassorbimento del lattosio si basa sul rilevamento della mutazione genetica, sulla perdita di attività della lattasi nella mucosa enterica o sull’evidenza di malassorbimento con test condotti sul sangue o sul respiro. Tuttavia, la maggior parte degli individui sani con deficit di lattasi tollera fino a 20 g di lattosio senza difficoltà.

Recenti studi hanno fornito importanti nuove informazioni sulla complessa relazione tra deficit di lattasi, malassorbimento del lattosio e insorgenza di sintomi.  Comprendere il meccanismo biologico dell’intolleranza alimentare al lattosio e ai FODMAP aiuterà i medici a fare una diagnosi definitiva e ad orientare la gestione razionale della dieta e delle eventuali terapie (prebiotici?).

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