La nutrizione nella malattia di Kennedy

La malattia di Kennedy, nota anche come atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA, Spinal and Bulbar Muscular Atrophy), è una rara malattia ereditaria a carico dei motoneuroni e caratterizzata da atrofia dei muscoli bulbari e di quelli prossimali degli arti. All’esordio i pazienti affetti da questa rara malattia (l’incidenza stimata è di 1 caso su 400.000 all’anno) presentano crampi muscolari, mialgie, parestesie, stanchezza prematura durante l’esercizio fisico, deficit di forza e mancata coordinazione. In una fase più avanzata vi è il coinvolgimento dei muscoli bulbari e la comparsa delle problematiche relative al linguaggio, alla masticazione, alla mimica facciale e alla deglutizione. Deficit di forza e mancata coordinazione espongono i pazienti ad un aumentato rischio di cadute. Lo scheletro tende a perdere densità poiché i muscoli atrofici esercitano uno scarso stimolo sul processo di mineralizzazione. Ancor giovani questi pazienti presentano osteopenia ed osteoporosi e cadendo hanno un’alta probabilità di fratturarsi. Ogni frattura rappresenta un evento drammatico perché la ripresa è problematica e la disabilità in genere aumenta.

Con il tempo compaiono anche alterazioni dei parametri ematici (aumento dei trigliceridi e delle transaminasi). Il più delle volte i pazienti kennediani presentano anche un’epatomegalia (aumento delle dimensione del fegato)  ed epatosteatosi (deposizione di grasso all’interno del parenchima epatico).

La malattia è causata da un’espansione anomala della tripletta CAG, codificante per un tratto di poliglutamina, nel primo esone del gene del recettore degli androgeni (AR, Androgen Receptor) presente sul cromosoma X. Le donne (XX) sono portatrici sane del gene mutato. Al contrario i maschi (XY) che hanno ereditato dalle loro madri (asintomatiche) il gene mutato manifestano la malattia (il maschio è emizigote per i geni localizzati sul cromosoma X e pertanto anche le mutazioni recessive si esprimono nel fenotipo). Il numero di ripetizioni CAG varia da 10 a 36 nella popolazione normale mentre nella malattia di Kennedy la ripetizione va da 38 a 62 triplette.

Questa anomala espansione della tripletta CAG è comune al morbo di Huntington (MH, Huntington’s Disease) e a diverse forme di atassia spinocerebellare. Avere delle sequenze ripetute di glutammina nei nostri geni è una cosa normale ma quando le ripetizioni superano un certo valore si ha la sintesi di proteine ​​alterate che tendono ad accumularsi a livello nucleare fino a causare l’interruzione del trasporto assonale.

Le stesse proteine che danneggiano il motoneurone portano ad un deterioramento mitocondriale (per depolarizzazione della membrana mitocondriale) e al conseguente incremento dello stress ossidativo (aumentata produzione di ROS, Reactive Oxygen Species). Questi due fenomeni contribuiscono alla progressione della malattia e con molta probabilità sono responsabili della comparsa dell’epatosteatosi (NAFLD, Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Fortunatamente la malattia di Kennedy evolve con lentezza e la gestione del paziente ha come obiettivo principale la prevenzione delle complicanze. Uno dei possibili target terapeutici è il mitocondrio, la sua funzionalità e la sua capacità di rigenerarsi (biogenesi mitocondriale). Questo ci dice l’evidenza scientifica.

In letteratura è descritto il caso di un paziente cinquantunenne al quale è stata posta la diagnosi di malattia di Kennedy e al quale venivano dosati i livelli ematici di 8-idrossideossiguanosina (8-OHdG,  8-hydroxydeoxyguanosine). L’8-OHdG è il prodotto della reazione tra le specie reattive dell’ossigeno e i residui di guanina presenti nella molecola del DNA ed è considerato un indicatore di stress ossidativo e di disfunzione mitocondriale. Poiché i mitocondri sono le centraline elettriche delle nostre cellule, la presenza di mitocondri disfunzionanti e l’impossibilità di sostituirli tramite un processo di biogenesi mitocondriale porta ad una ridotta produzione di ATP (la moneta di scambio energetico, indispensabile al buon funzionamento della cellula).  Non vi è dubbio sul fatto che questi fenomeni possano portare alla morte neuronale (quando il neurone è alla canna del gas l’unica scelta è il suicidio).

Gli Autori del case report hanno voluto verificare l’efficacia di un trattamento a base di L-carnitina allo scopo di sostenere la funzionalità mitocondriale. La carnitina è una piccola molecola idrosolubile ad azione vitamin-like il cui ruolo primario è legato al metabolismo energetico della cellula. Le migliori fonti alimentari di carnitina sono carne rossa, pollame, pesce, latte e derivati del latte. I soggetti adulti che seguono una dieta mista, con una buona rappresentanza di carne rossa e di altri prodotti di derivazione animale, arrivano ad assumere da 60 a 180 milligrammi di carnitina al giorno. I vegani per contro raggiungono quantitativi di 10-12 milligrammi.

La maggior parte della carnitina alimentare (dal 54 all’86%) viene assorbita a livello dell’intestino tenue. I reni tendono ad accumulare carnitina in modo da cederla in caso di bisogno. Per questa ragione anche le diete povere in carnitina raramente si associano ad una diminuzione della concentrazione ematica che tende invece a variare entro un range ristretto di valori.

Una delle funzioni più importanti della carnitina è quella di trasportare gli acidi grassi a lunga catena dal citosol alla matrice mitocondriale dove ha luogo la β-ossidazione. Questo ruolo è fondamentale poiché né gli acidi grassi liberi a lunga catena né i loro tioesteri (acil-S-CoA) possono attraversare da soli la membrana mitocondriale interna.

Facciamo uno sforzo di immaginazione e visualizziamo il mitocondrio con la sua membrana esterna che si affaccia sul citosol, con la membrana interna che si affaccia sulla matrice mitocondriale e tra le due lo spazio inter-membrana. L’enzima carnitina palmitoiltransferasi I (o CPT I) catalizza il trasferimento degli acili a lunga catena dal coenzima A (acil-S-Coa) alla carnitina. Si ottengono così le acil-carnitine. Queste riescono ad attraversare la membrana mitocondriale interna mediante un trasportatore indicato come carnitina/acilcarnitina translocasi. Il legame con la carnitina serve soltanto a rendere possibile questo passaggio. Una volta all’interno del mitocondrio gli acili vengono di nuovo trasferiti dalla carnitina al CoA-SH. A rendere possibile questa reazione è la carnitina palmitoiltransferasi II (o CPT II).

Se dovessimo fare una similitudine diremo che la carnitina è una specie di bus navetta che connette due linee metropolitane (citosol e matrice mitocondriale) che non si incontrano (nel nostro caso perché separate dalle membrane e dallo spazio inter-membrana). A far sì che la carnitina resa libera all’interno della matrice mitocondriale possa tornare nel citosol (come compete ad un bus navetta) ci pensa la carnitina/acilcarnitina translocasi che funziona come trasportatore attivo di tipo ad antiporto: mentre fa entrare le acil-carnitine fa uscire le molecole di carnitina libera.

Questo complesso sistema di trasporto serve a far sì che il pool di CoA extra-mitocondriale rimanga separato da quello mitocondriale. Mentre il CoA citosolico viene impiegato nella biosintesi degli acidi grassi e del colesterolo, il CoA mitocondriale serve per l’ossidazione degli acidi grassi.

Sulla base di quanto ci dice la Scienza è lecito pensare che i pazienti affetti da malattia di Kennedy possano giovarsi di un’integrazione di L-carnitina allo scopo di potenziare la funzionalità mitocondriale, rendere possibile l’ossidazione degli acidi grassi, la produzione di ATP e la riduzione dello stress ossidativo.

Gli Autori del case report hanno documentato una sensibile riduzione dei livelli ematici di 8-OHdG e di CPK (creatinfosfochinasi) dopo che il paziente era stato sottoposto alla somministrazione di L-carnitina (2 g/die) per via endovenosa  per un periodo di due settimane.

Conclusioni

La malattia di Kennedy è una malattia rara, così rara che non ne trovo traccia sui miei libri di neurologia. Come tutte le patologie rare è poco studiata. Eppure ci sarebbe così tanto ancora da scoprire!

Il mio interesse per questa patologia è nato dall’incontro con un paziente speciale che ha da poco fondato la prima Associazione Italiana Malattia di Kennedy (AIMAK). ″La mia – mi ha detto – è una malattia affascinante″.  Non posso dargli torto. Una forma di atrofia muscolare che si associa a problemi metabolici ti costringe a ragionare e una volta che cominci a ragionarci su è impossibile smettere.  Affascinante è l’idea di trovare il modo per far star meglio questi pazienti.

Provo un grande rispetto e un’infinita ammirazione per i genetisti che si stanno dedicando allo studio dell’atrofia muscolare spinale e bulbare. Stanno facendo un grande lavoro, affascinati anche loro da questa patologia.

Quale può essere, allora, il mio contributo da semplice nutrizionista? La nutrizione potrebbe aiutare a gestire le complicanze metaboliche (fegato grasso, dislipidemia), quelle osteoarticolari, potrebbe aiutare a contrastare lo stress ossidativo e a favorire la biogenesi mitocondriale.

L’entusiasmo è alto – sono stata contagiata 😉 – la voglia di studiare non mi manca… scriverò ancora su questo argomento…

 

Bibliografia

Mitochondrial dysfunction in Kennedy’s disease: a new pharmacological target? Wang et al.  Annals of Translational Medicine – 2015

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