Malattie cardiovascolari e microbiota… i nuovi farmaci per prevenire l’infarto!

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Vi siete mai chiesti che tipo di legame c’è tra alimentazione, microbiota intestinale e malattie cronico-degenerative (infarto, diabete, demenza senile)? Uno dei tanti link esistenti ci obbliga a parlare di trimetilammina-N-ossido o TMAO.

Trimetilammina, ossido di trimetilammina e malattie cardiovascolari

La trimetilammina-N-ossido (o TMAO) si forma nel fegato a partire dalla trimetilammina (TMA), che è a sua volta generata dal microbiota intestinale per trasformazione della fosfatidilcolina, della colina e della carnitina presenti negli alimenti (in particolar modo nella carne rossa). Il TMAO promuove l’accumulo di colesterolo nelle arterie e induce iperreattività piastrinica. Nei modelli animali questi due fenomeni sono sufficienti a causare aterosclerosi, malattie cardiovascolari e fegato grasso (NonAlcoholic Fatty Liver Disease  o NAFLD).

Riflettiamo un po’. La tipica Western Diet, caratterizzata dal consumo prevalente di alimenti di origine animale, è associata ad un’alta morbidità cardiovascolare non solo perché più ricca di grassi saturi e di zuccheri semplici… ma anche perché favorente la sintesi di TMAO.

Ossido di trimetilammina e diabete

Sempre nei modelli animali, il TMAO si associa a ridotta tolleranza al glucosio e ad iperglicemia essendo in grado di contrastare l’azione dell’insulina e di indurre infiammazione a livello del tessuto adiposo. Un recente studio prospettico ha dimostrato che un maggiore apporto di fosfatidilcolina (il precursore del TMAO) era associato ad un aumentato rischio di diabete di tipo 2 in ben 3 popolazioni statunitensi.  I livelli di TMAO circolante variavano sostanzialmente tra le popolazioni con un range che andava da 1,10 a 5,48 μmol/L. La carne rossa è un’importante fonte di carnitina e di colina, i precursori del TMAO, ed il suo consumo è stato associato ad un aumentato rischio di diabete di tipo 2.

Inibire l’ossigenazione della TMA non è la soluzione… si rischia di puzzare like dead fish

Poiché a livello epatico la conversione della TMA a TMAO è operata dall’FMO3 (Flavin Mono-Oxygenase 3) l’inibizione di questo enzima potrebbe rappresentare un target terapeutico nel trattamento e nella prevenzione delle patologie cardiovascolari. Esiste una condizione genetica, nota come trimetilaminuria, nella quale questo enzima è naturalmente ipofunzionante. Di conseguenza si assiste ad un incremento della TMA a livello ematico. Uno dei problemi di questo deficit enzimatico è che la TMA ha un cattivo odore come ben descritto nel case report di un ragazzo adolescente che puzzava di pesce marcio (smelling like dead fish). In genere i soggetti affetti da trimetilaminuria divengono vegetariani o vegani allo scopo di contrastare il cattivo odore. Allo stesso modo di quello che accade nella trimetilaminuria l’inibizione dell’FMO3 ha come effetto collaterale la comparsa di questo cattivo odore così caratteristico. Si comprende allora perché la messa a punto di farmaci in grado di inibire l’azione dell’FMO3 non abbia destato l’interesse delle case farmaceutiche.

Esistono poi diversi polimorfismi genetici del locus FMO3. Così ad esempio la sostituzione dell’allele A con l’allele G nel polimorfismo FMO3 E158K (rs2266782)  è associata ad una diminuita attività nell’enzima generatore di TMAO.

L’idea geniale… inibiamo direttamente la sintesi di TMA!

Dunque se inibiamo l’azione dell’enzima FMO3 abbattiamo il rischio cardiovascolare e metabolico ma rischiamo di andarcene in giro puzzando di pesce in decomposizione. E se invece di inibire la conversione di TMA in TMAO bloccassimo la conversione di fosfatidilcolina, colina e carnitina in TMA? Per fare una cosa del genere bisogna inventarsi un farmaco che ha come target i batteri intestinali, ma non tutti, solo quelli che sono coinvolti nella sintesi di TMA.

È con questo intento che alcuni ricercatori hanno individuato la coppia di enzimi microbici generatori di TMA, CutC e CutD (CutC/D). Sono dunque stati messi a punto farmaci in grado di inibire l’azione di questi enzimi ma che non influenzano la vitalità commensale. In modelli animali, una singola dose orale di un inibitore CutC/D ha ridotto i livelli plasmatici di TMAO fino a 3 volte. L’inibitore è in grado di accumularsi selettivamente all’interno dei microbi intestinali a livelli millimolari, una concentrazione oltre 1 milione di volte superiore a quella necessaria per un effetto terapeutico.

Conclusioni…

  • Il microbiota intestinale è un organo perché se il microbiota si ammala… allora si ammala anche il suo ospite,
  • il microbiota intestinale è un organo perché ha farmaci ad esso dedicati,
  • e perché i farmaci destinati ad altri organi hanno un impatto importante su di esso.

Da qui a qualche anno il buon medico dovrà essere un profondo conoscitore di questo nuovo organo…

Docendo discitur

 

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