Nel mondo sovrappeso e obesità hanno raggiunto proporzioni epidemiche: sono oltre 600 milioni gli adulti e 100 milioni i bambini con problemi di peso. L’obesità predispone allo sviluppo del diabete di tipo 2 e delle patologie cardiovascolari. I microbi intestinali giocano un ruolo importante nel modulare il metabolismo e sono in gran parte responsabili dell’infiammazione cronica di basso grado che rappresenta il minimo comune denominatore di tutte le patologie cronico-degenerative. Si pensa che la disbiosi, intesa come alterazione quali-quantitativa della flora batterica residente, sia responsabile dell’instaurarsi della sindrome pluri-metabolica (Wen e Duffy, 2017). Numerosi studi hanno dimostrato che le nostre abitudini alimentari influenzano fortemente la composizione e la funzione del microbiota intestinale e alla fine possono contribuire all’insorgenza dei disturbi metabolici.
Tra le possibili strategie terapeutiche vi è l’assunzione di microbi selezionati e commercializzati come probiotici. I probiotici sono “microrganismi vivi che se somministrati in quantità adeguate conferiscono benefici all’ospite” (Hill et al., 2014). La maggioranza dei probiotici presenti sul mercato comprende i generi Lactobacillus e Bifidobacterium. In crescita è anche il consumo di prebiotici. Il concetto di prebiotico, elaborato da Gibson e Roberfroid (1995), ha portato alla messa in commercio di un gran numero di integratori alimentari. La definizione di prebiotico è stata recentemente rivista. Si tratta di “un substrato che viene utilizzato selettivamente dai microrganismi ospiti conferendo un beneficio per la salute” (Gibson et al., 2017). Sapevamo già che i componenti nutrizionali che sfuggono alla digestione nel tratto digerente superiore possono avere un impatto sui batteri residenti nel grosso intestino. I prebiotici fanno questo, vanno a nutrire i batteri colonici.
Akkermansia muciniphila: probiotico di ultima generazione?
L’Akkermansia muciniphila è una delle specie più abbondanti nell’ambito del microbiota intestinale umano (0,5-5% dei batteri totali) ed è stata isolata e caratterizzata nel 2004 da Muriel Derrien nell’ambito del suo dottorato di ricerca presso la Wageningen University (Derrien e tal., 2004). È grazie a Derrien che si è scoperto che il corpo umano produce i propri “prebiotici” o substrati microbici. Il principale prebiotico prodotto dal nostro organismo è il muco, una glicoproteina presente specificamente nel colon.
Per gli scienziati che si occupano di questi argomenti è stato sorprendente scoprire che più di 100 diversi taxa batterici risentono positivamente della presenza di prebiotici. Così ad esempio l’abbondanza relativa di A. muciniphila aumenta di oltre 100 volte in seguito all’ingestione di prebiotici.
Questo stesso batterio risulta meno rappresentato nel microbiota intestinale di soggetti obesi e diabetici. Al contrario, i trattamenti antidiabetici, come la somministrazione di metformina e la chirurgia bariatrica, sono stati entrambi associati ad un marcato aumento di A. muciniphila. Fin qui, un ampio insieme di evidenze ha suggerito che A. muciniphila può contribuire a proteggerci dai fattori di rischio cardiometabolici associati ad un’infiammazione cronica di basso grado.
Ma qual è il nesso causale tra A. muciniphila e miglioramento dei parametri metabolici? Quale potrebbe essere l’impatto di una supplementazione orale con A. muciniphila in caso di obesità, di diabete e nella sindrome dell’intestino permeabile (Leaky Gut Syndrome)? Fin qui sappiamo che i topi trattati con A. muciniphila vanno incontro ad una riduzione del peso corporeo e del grasso viscerale pure a parità di dieta.
Scompare, in questi topi, l’insulino-resistenza e l’infiltrazione di cellule infiammatorie (CD11c) nel tessuto adiposo (si tratta di una caratteristica chiave dell’obesità associata all’infiammazione di basso grado).
Insulino-resistenza e infiltrato infiammatorio possono essere causati da un aumento dei livelli plasmatici di LPS (condizione nota come endotossiemia metabolica) o da una traslocazione batterica. Per questo gli scienziati hanno studiato la funzione della barriera intestinale mediante le misurazioni di diversi marcatori.
È stato così possibile verificare che A. muciniphila contrasta lo sviluppo di endotossiemia metabolica. Sembra che questo effetto sia associato al ripristino di uno spessore normale di muco. La somministrazione di A. muciniphila come probiotico sollecita la produzione endogena di peptidi antimicrobici e di lipidi bioattivi appartenenti alla famiglia degli endocannabinoidi. Questi ultimi sono noti per la loro attività anti-infiammatoria e per la loro capacità di regolare la produzione endogena di peptidi intestinali coinvolti nella regolazione della glicemia e nella barriera intestinale. Si tratta del GLP-1 e GLP-2 (Glucagon–Like Peptide 1 e Glucagon-Like Peptide 2, rispettivamente). Tutti questi risultati sono stati confermati da diversi gruppi di ricerca ed estesi ad altri disturbi specifici come l’aterosclerosi, l’infiammazione epatica e l’ipercolesterolemia. Presi assieme tutti questi dati rafforzano l’idea che A. muciniphila possa essere considerata come un probiotico di ultima generazione.
Cosa aspettiamo a metterlo in commercio?
L’Akkermansia muciniphila richiede però specifiche condizioni di coltura e un terreno formato da mucina proveniente da fonti animali. Sebbene questo batterio possa respirare in condizioni microaerofile, risulta relativamente sensibile all’ossigeno. Queste caratteristiche rendono difficile la somministrazione di A. muciniphila all’uomo allo scopo di valutare il potenziale terapeutico. Per risolvere questo problema, è stato sviluppato un mezzo di coltura sintetico che consente di produrre A. muciniphila con un’alta resa e senza dover far ricorso a composti incompatibili con la somministrazione umana.
Serendipity: l’inatteso vantaggio della pastorizzazione… la scoperta di AMUC_1100
Nel 2013 si è scoperto che la pastorizzazione (30 min a 70 ° C ) di A. muciniphila non abolisce i suoi effetti terapeitici. Al contrario i topi che hanno ricevuto il batterio pastorizzato a fronte di una dieta ricca di grassi hanno avuto un aumento di peso corporeo e una massa grassa simili a quelli osservati nei topi nutriti con una dieta di controllo. La somministrazione di A. muciniphila pastorizzata ha aumentato la perdita di energia nelle feci dei topi trattati e ha migliorato fortemente la tolleranza al glucosio. Anche se i meccanismi di azione dei batteri non sono ancora del tutto chiariti, è noto che A. muciniphila esprime numerose proteine sulla sua membrana esterna. Tra queste proteine, Amuc_1100, implicata nella formazione di pili di A. muciniphila, è una delle più abbondanti.
Akkermansia muciniphila: il guardiano che dialoga con il nostro Sistema Immunitario…
A. muciniphila è in grado di ripristinare l’espressione di specifici peptidi antimicrobici. I recettori del tipo Nucleotide oligomerization (NOD) like (NLR) e Toll-Like Receptors (TLR) sono un gruppo specializzato di proteine intracellulari e di membrana che svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dell’immunità e sono direttamente coinvolti nel riconoscimento di alcuni costituenti batterici. Tra queste proteine c’è la già citata Amuc_1100. Si è scoperto che i batteri interagiscono specificamente con il TLR2 che ha dimostrato di modulare l’omeostasi intestinale e il metabolismo dell’ospite. È su questo piano che si svolge la gran parte dell’interazione tra microbi intestinali e organismo ospitante.
Sulla base di queste promesse alcune aziende stanno diffondendo la proteina geneticamente ingegnerizzata e chiamata Amuc_1100 *. Sarà un caso se Amuc_1100 * rimane stabile alla temperatura utilizzata durante la pastorizzazione? O non sarà forse proprio questa proteina a contribuire agli effetti del batterio pastorizzato.
Conclusioni…
Piano piano stiamo capendo molto della complessità del microbiota… Tra non molto non si potrà fare una buona terapia senza conoscere il microbiota intestinale… Io sto studiando….
(Docendo discitur – imparo mentre insegno)
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