Il tratto gastrointestinale è colonizzato da una complessa comunità di microrganismi il cui ruolo è anche quello di regolare il metabolismo dell’ospite e la funzionalità del Sistema Immunitario. Ai fini di determinare gli effetti dei microbi sulla nostra fisiologia gli scienziati hanno fatto ricorso ai topi germ free (GF). Dopo essere stati fatti nascere da un parto cesareo, i topi germ free vengono allevati all’interno di apposite camere sterili. Così è stato possibile scoprire che i topi che non hanno un microbioma intestinale posseggono un Sistema Immunitario poco sviluppato, una reattività Th2 elevata e risposte Th1/Th17 e Treg ridotte. La risposta Th2 è orientata in senso anticorpale ed è tipica delle malattie allergiche. Sarà un caso se tra i bambini nati da parto cesareo e allattati artificialmente (e dunque dotati di un microbiota non ottimale) l’incidenza delle malattie allergiche è superiore alla norma? La cosa interessante è che la colonizzazione dei topi GF con una flora batterica convenzionale riduce la risposta Th2, aumenta le risposte Th1/Th17 e la numerosità delle cellule T regolatorie… riportando in asse la bilancia del Sistema Immunitario. In definitiva abbiamo scoperto che il microbioma intestinale è un importante regolatore della nostra immunità e non solo di quella.
Che cosa hanno a che fare, ad esempio, i microrganismi che albergano nel nostro intestino con il metabolismo della vitamina D?
La vitamina D viene prodotta a livello cutaneo a seguito dell’esposizione ai raggi UVB e solo in minima parte è assunta con gli alimenti. Poiché passiamo la gran parte del nostro tempo in ambienti chiusi (a nulla vale quel timido raggio di sole che filtra attraverso il vetro di una finestra) siamo quasi tutti carenti di vitamina D. Va detto poi che la vitamina D nativa (vale a dire la molecola così come viene sintetizzata a livello cutaneo) è inattiva. Per potersi trasformare in un ligando ad alta affinità per il proprio recettore (VDR, Vitamin D Receptor) la vitamina D nativa deve venire idrossilata per ben due volte. È così che prende origine la molecola attiva a cui viene dato il nome di 1,25-diidrossivitamina D (1,25 D). Gli enzimi che metabolizzano la vitamina D trasformandola nella molecola attiva appartengono alla famiglia del citocromo CypP450. La prima idrossilazione si verifica nel fegato, dove Cyp2R1 e Cyp27A1 catalizzano la produzione di 25-idrossivitamina D (25D). La 25D è una molecola relativamente stabile con un’emivita relativamente lunga. Ha però il difetto di avere una bassa affinità per il VDR. C’è dunque bisogno di una seconda idrossilazione per poter trasformare la 25D in un ligando perfetto per il VDR. Ci pensa “la vitamina D1 α-idrossilasi” o Cyp27B1 che è espressa principalmente nel rene e che finisce con il produrre l’1,25-diidrossivitamina D. L’1,25D è in grado di legarsi al VDR anche in concentrazioni nanomolari e agisce come un regolatore della trascrizione genica (promuovendo la sintesi di proteine che hanno a che fare, ad esempio, con il funzionamento del nostro Sistema Immunitario). È per questo che si dice che la vitamina D ha sia funzioni scheletriche che extra-scheletriche.
Tutti sappiamo che la vitamina D regola l’omeostasi del calcio e la formazione dell’osso. Il livello di 1,25D circolante è strettamente controllato da una serie di meccanismi a feedback tra di loro interconnessi ed il cui ruolo è quello di mantenere i livelli di calcemia all’interno del ristretto range di normalità (9-10,7 mg/dl). Il calcio sierico rappresenta appena l’1% del calcio totale dell’organismo mentre la maggior quota di questo minerale è depositata nel tessuto osseo e si trova in equilibrio dinamico con il calcio dei liquidi extracellulari.
Quando il calcio sierico è basso, l’ormone paratiroideo o paratormone (PTH) sale e stimola la Cyp27B1 presente nel rene a produrre 1,25 D. Com’è noto il paratormone determina
- l’aumento del riassorbimento osseo per azione diretta sullo scheletro,
- la diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio per aumentato riassorbimento renale
- ed infine l’aumento dell’assorbimento del calcio a livello intestinale (e questo grazie alla sintesi renale di 1,25D).
Al contrario, l’aumento dei livelli ematici di 1,25D inibisce il rilascio del PTH e induce l’espressione del Cyp24A1 (ovvero della “vitamina D 24-idrossilasi”). Il Cyp24A1 converte la 25D in 24,25-diidrossivitamina D (24,25 D) e l’1,25D in 1,24,25-triidrossivitamina D. In definitiva quello che succede è che, quando la vitamina attiva presente a livello ematico è alta e la calcemia è nel range di normalità, bisogna cominciare a premere sul freno per evitare di andare incontro ad un’ipercalcemia. Ed ecco che mentre i livelli di PTH si riducono l’eccesso di vitamina D viene eliminato a seguito di ulteriori idrossilazioni. Alcune recenti ricerche dimostrano che il fattore di crescita dei fibroblasti FGF-23 inibisce il PTH e induce il Cyp24A1 con conseguente riduzione del pool dell’1,25 D. Dunque FGF23, PTH e 1,25D formano una serie di circuiti a feedback che regolano la produzione 1,25D allo scopo di mantenere l’omeostasi del calcio.
Ma in che modo il nostro microbiota intestinale si inserisce in questo complesso sistema? Per stabilirlo gli scienziati si sono serviti ancora una volta dei topi germ free. Si è visto allora che l’assenza di un adeguato microbiota intestinale si associa ad un aumento del fattore di crescita dei fibroblasti FGF-23 e ad un alterato metabolismo della vitamina D. Per contro la colonizzazione con una flora batterica convenzionale porta alla riduzione dell’FGF23 e al ripristino dell’omeostasi del calcio con un aumento dell’1,25 D.
Dunque per mantenere una calcemia nel range di normalità senza dover impoverire la densità del nostro scheletro bisogna:
- garantire un adeguato apporto di calcio con la dieta,
- mantenere livelli ottimali di vitamina D a livello ematico (esposizione al sole)
- ed infine fare in modo di trovarsi in condizioni di eubiosi (ottimale composizione quali/quantitativa della flora batterica residente).
Mettiamo ora il caso di essere così virtuosi da fare tutte queste cose (passiamo parte del nostro tempo all’aria aperta, seguiamo un’alimentazione corretta basata sul consumo prevalente di alimenti di origine vegetale minimamente processati ed in grado di fornirci la giusta quota di calcio – 1000 mg/die) e mettiamo il caso che quando andiamo a fare le analisi del sangue scopriamo di avere bassi livelli di 1,25 D (concentrazione inferiore a 30 nanogrammi per decilitro). Cosa ci resta ancora da fare? È opportuno passare all’integrazione? La risposta è sì!
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