I farmaci che possono alterare il microbiota

I farmaci  aiutano a curare le malattie, a contrastare le infezioni e ad alleviare i sintomi legati ad alcune condizioni croniche. Tuttavia, il loro uso può essere gravato da effetti collaterali. Medici e ricercatori non sono sempre consapevoli di tutti i possibili esiti avversi. Un nuovo studio condotto presso l’University Medical Center Groningen e il Maastricht University Medical Center (entrambi nei Paesi Bassi) ha dimostrato che molti farmaci comuni – dagli antibiotici agli antidepressivi – hanno un notevole impatto sul microbioma intestinale. Nell’ambito del consorzio microbico esiste un delicato equilibrio tra le diverse popolazioni batteriche. Alterare questo equilibrio può compromettere la salute dell’apparato gastrointestinale e quella del resto del corpo.

La letteratura scientifica dimostra che nell’intestino degli adulti sani il Phylum Bacteroidetes corrisponde al 45-55% circa di tutti i batteri residenti, il Phylum Firmicutes al 40-50% (Bacteroidetes + Firmicutes costituiscono assieme oltre il 90% di tutti i batteri). Meno rappresentati sono i Phyla Fusobacteria (0.29%), Proteobacteria (3.94%), Tenericutes (0.26%), Verrucomicrobia (0.57%) e Actinobacteria (0.93%).

Secondo quanto affermato dalla letteratura scientifica la disbiosi, intesa come alterazione quali-quantitativa della flora batterica residente, potrebbe aumentare il rischio di sviluppare infezioni intestinali e altri problemi di salute, tra cui l’obesità, l’insulino-resistenza, il diabete, le malattie cardiovascolari e quelle neurodegenerative.

Gli Autori dello studio hanno scoperto che 18 categorie di farmaci comuni hanno un impatto importante sulla composizione del microbioma intestinale. Tra questi vanno citati:

  • gli inibitori di pompa protonica (Proton-Pump Inhibitors, PPIs);
  • la metformina;
  • gli antibiotici;
  • i lassativi.

Gli inibitori di pompa e il microbiota intestinale

Gli inibitori di pompa protonica sono tra i primi 10 farmaci più utilizzati al mondo. Nel 2013, il 7% della popolazione dei Paesi Bassi ha usato l’omeprazolo. Nello stesso anno, l’esomeprazolo è stato il secondo farmaco più prescritto negli Stati Uniti.  Gli inibitori di  pompa protonica, anche noti come farmaci anti-acido o protettori gastrici, vengono usati per trattare la malattia da reflusso gastroesofageo e per prevenire ulcere gastriche e duodenali. Circa il 25% della popolazione mondiale riferisce di soffrire di bruciori di stomaco almeno una volta al mese. È una percentuale altissima che spiega la grande domanda di questo tipo di farmaco capace di agire sul sintomo.  Purtroppo i PPIs sono spesso prescritti o assunti per lunghi periodi. L’uso prolungato di PPIs è stato associato ad un aumentato rischio di infezioni enteriche. Una recente meta-analisi che ha preso in esame 23 studi e quasi 300.000 pazienti ha dimostrato un aumento del 65% nell’incidenza di diarrea associata a Clostridium difficile tra i pazienti che hanno usato in maniera cronica i PPIs . Un’altra meta-analisi su 11.280 pazienti ha dimostrato una maggiore incidenza di infezioni da Salmonella e Campylobacter  a causa della soppressione della produzione di acido cloridrico (pH barrier).  Per inciso qualsiasi farmaco capace di alterare l’equilibrio intestinale può avere un ruolo nel favorire le infezioni da Clostridium, Salmonella e Campilobacter. D’altra parte un microbiota sano contrasta la colonizzazione intestinale da parte di specie potenzialmente patogene attraverso meccanismi che inibiscono direttamente la crescita batterica o che rafforzano il Sistema Immunitario.

Metformina e Akkermansia muciniphila

La metformina è un farmaco prescritto, da solo o in combinazione con altri medicinali, per trattare il diabete mellito di tipo 2. Il farmaco appartiene a una categoria di medicinali denominata biguanidi il cui scopo è quello di aiutare a controllare la quantità di zucchero presente nel sangue (glicemia). Tra i possibili meccanismi di azione vi è quello di attivare la chinasi AMP (Adenosine Monophosphate activeted Protein Kinase o AMPK), che è il principale regolatore dell’omeostasi metabolica.

La chinasi attivata da AMP (AMPK) è una proteina che ha il compito di monitorare lo stato energetico della cellula. AMPK è attivata quando la concentrazione di ATP diminuisce per aumentato consumo nelle reazioni di biosintesi e parallelamente aumenta quella di AMP. Proprio l’AMP infatti attiva mediante un meccanismo allosterico la proteina AMPK. Coerentemente con quello che è il trigger che porta alla sua attivazione, AMPK attiva a sua volta i pathway metabolici capaci di generare energia (catabolismo degli acidi grassi e degli zuccheri) e blocca quelli che richiedono un consumo di energia (lipogenesi, sintesi proteica, gluconeogenesi, sintesi dei nucleotidi).

Ma come per tutti i farmaci c’è un prezzo da pagare. Tra i suoi possibili effetti collaterali  vanno citati:

  • diarrea,
  • gonfiore,
  • mal di stomaco,
  • flatulenza,
  • indigestione,
  • costipazione,
  • sapore metallico in bocca,
  • cefalea,
  • rossore della pelle,
  • dolori muscolari.

Noterete che la gran parte dei sintomi ha a che fare con l’intestino cosa che non sorprende più alcun clinico vista la capacità, scientificamente dimostrata, della metformina di alterare il microbiota intestinale.  Quest’azione della metformina è parte del meccanismo terapeutico dal momento che nei pazienti in terapia si assiste ad un aumento di Akkermansia muciniphila (Phylum Verrucomicrobia). Il termine muciniphila deriva dalla capacità di questo batterio di utilizzare il muco intestinale come elettiva fonte di carbonio. Alimentandosi del muco (che è parte della barriera intestinale) l’Akkermansia ne promuove l’ispessimento. I flagelli di cui è provvista l’Akkermansia hanno una proteina (Amuc_1100) che interagisce con il recettore TLR2 rafforzando la solidità delle giunzioni serrate e contrastando l’infiammazione sistemica di basso grado (tra i principali fattori casuali della insulino-resistenza e del diabete).

Conclusioni

Quando si parla di microbiota si devono fare i conti con una immensa complessità. La complessità si amplifica quando si cerca di scoprire quale siano le interazioni tra il microbiota e il resto del mondo, farmaci compresi. Gli scienziati stanno facendo un lavoro grandioso ma c’è bisogno di esperti che siano in grado di colmare il gap che c’è tra la scienza e la pratica clinica. Questo è il mio progetto più ambizioso… ma poiché gli esperti devono essere tanti, sparsi a tappeto su tutto il territorio nazionale, le mie conoscenze non le tengo per me, le divulgo con tutti gli strumenti a mia disposizione… che poi insegnare è il miglior modo per imparare… (docendo discitur)

 

 

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